骨关节炎管线实力坚挺争首创

骨关节炎(OA)是一种慢性退行性疾病，其特征是软骨逐渐受损，导致疼痛、关节肿胀、僵硬，关节功能丧失和残疾，是目前全球范围内致畸率、致残率较高的慢性、进行性发展的关节疾病之一，影响着全球超过3亿人。

目前的OA治疗药物仅限于旨在减轻疼痛和改善功能的非药物和药物治疗策略，尚无任何治疗OA的药物获得监管机构的批准。在疾病晚期，患者可能需要进行关节置换手术，但仍有高达20%的患者在膝关节置换术后症状没有改善或仅有很少改善。每年的10月12日是世界卫生组织设立的“世界关节炎日”，提醒人们重视关节炎，早预防、早诊断、早治疗，防止致残。老年性退行性疾病是本土药企创新的挑战与机遇，研发OA创新药的药企，应密切关注OA诊疗进展。

药物开发试验要点

研发用药分类分期。OA是一种异质和多因素引起的疾病。OA药物可分为两类：影响骨关节组织结构的药物和改善症状的药物。因此，将OA患者按临床病征或致病途径分类为不同亚组，将使临床试验能够确定哪些亚组的患者可能受益于特定的研究药物。

评分标准至关重要。临床试验中选择评分标准亦是OA治疗药物作用的重要影响因素。放射影像学和MRI对OA疾病的确诊和进展均存在不足（放射影像学对软骨及周围软组织炎性情况不能做出准确诊断，而MRI费用较高）。目前有多种OA诊断评分标准，如K&L分类系统、骨关节炎指数(WOMAC)、膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)和国际膝关节文献委员会(IKDC)评分系统，可供选择。

临床终点和替代终点。定义评估患者长期获益的终点也是OA药物开发中的一个主要知识缺口和未满足的重大需求。FDA的OA药物开发指南提出，OA药物应满足以下标准：“与抑制结构损伤或针对与OA相关的潜在病理生理学相关的治疗的最终目标，是避免或显著延迟关节衰竭的并发症和关节置换的需要，并减少功能恶化和疼痛恶化。”可以将OA治疗药物定义为能延缓或逆转疾病的进展；为患者提供长期的医疗改善。

与FDA基于替代终点批准阿尔茨海默病（AD）药物aducanumab的有争议的消息形成鲜明对比，在OA没有明显获益前，FDA拒绝将生物标志物作为OA新药临床的替代终点，比较有希望的是多个生物标志物的组合。

先进机理与在研动态

抗炎药物仍是主力：低度炎症的出现是KOA发病机制中最突出的特征之一。诺华的canakinumab是一种高亲和力的全人源化的靶向白细胞介素1B(IL-1B)单抗，可以抑制自身炎症反应的产生，目前正在进行拟用于OA的抗炎治疗临床试验。

信号通路调节药物：许多细胞信号通路都与OA发病机制有关。研究发现青蒿素通过Wnt/β-catenin 信号通路抑制OA进展和软骨退化，表明它可能作为Wnt/β-catenin拮抗剂来减少炎症和防止软骨退化。

警惕皮质激素副作用：在过去的60年里，皮质激素包括泼尼松和地塞米松被长期用于治疗早期OA的皮质激素，关节内注射有较好的镇痛效果，从最近几年的专利申请来看，仍然有不少治疗OA的皮质激素制剂或复方。然而研究发现，皮质激素的多次给药可能会破坏关节软骨。长期使用皮质激素有可能适得其反，应受到研发人员的关注。

促进软骨再生：维持或再生软骨并改变疾病自然病程的药物需求日益增长，近年来，对骨关节炎潜在细胞病理学的研究进展促使业界关注软骨退化的生化机制及新药研发。

2021年9月2日，FDA授予LNA043治疗膝骨关节炎的快速通道资格，LNA043正在被开发作为膝骨关节炎的潜在一流疾病缓解疗法，已经在多个国家进入临床试验。

纳米制剂受重视：由于OA的复杂性，开发适合所有患者的通用疗法非常具有挑战性。关节软骨相对缺乏血管分布，流向关节软骨的血流有限，药物难以到达软骨。纳米制剂对外用药的吸收有帮助，受到业界关注。

逆转线粒体功能障碍的中药：研究发现，一些中药提取物如葛根素、红花黄、虾青素等可通过调节线粒体稳态抑制OA的发展，为OA的治疗提供了新思路。在OA缺乏有效药物的情况下，中药很可能提供解决方案。

促进自噬与抗衰老：调节自噬和靶向衰老途径正成为OA潜在的治疗策略。雷帕霉素已显示出通过自噬上调改善OA疾病的前景，但其临床应用因难以达到治疗浓度而受到阻碍，需要每周多次注射。雷帕霉素已被证实能延迟小鼠关节内注射后的软骨变性，诱导OA患者原代人类关节软骨细胞的自噬，防止衰老。

最近，研究人员还开始测试已知靶向促生存途径的分子，满足这些要求的分子被称为衰老细胞裂解剂，主要靶向SC，其作用是选择性地诱导SC凋亡，清除这些衰老细胞。目前美国有两项临床试验涉及接受衰老细胞裂解剂方案治疗的膝骨关节炎患者。

microRNAs（miRNA）：特异性miRNA失调在OA中起着重要作用。AntagomiRNA和/或miRNA模拟物被合成并递送到实验模型中，以便重塑microRNA水平。antagomiRNA是一种合成的寡核苷酸，可以通过碱基配对抑制特定的内源性miRNA，从而阻碍miRNA靶向mRNA的匹配。

                                   （摘自《医药经济报》）